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黃酮類化合物藥理活性研究進(jìn)度
黃酮類化合物( flavonoids) 為存在于自然界中的一類結(jié)構(gòu)中有2 - 苯基色原酮( flavone) 的特殊化合物。黃酮分子中有一個(gè)酮式羰基，第一位上的氧原子具堿性，能與強(qiáng)酸成鹽，其羥基衍生物多具黃色，故又稱黃堿素或黃酮。黃酮類化合物多與糖結(jié)合成苷類后，存在于植物體中。小部分黃酮類化合物則以游離苷元的形式存在。黃酮類化合物在大部分植物的體內(nèi)都有發(fā)現(xiàn)，它在植物生長(zhǎng)發(fā)育的各個(gè)時(shí)期，和植物抵抗病蟲害等方面起著重要的作用。黃酮類化合物包括，黃酮和黃酮醇; 黃烷酮和黃烷酮醇; 異黃酮; 異黃烷酮;查耳酮; 二氫查耳酮; 橙酮( 又稱澳咔) ; 黃烷和黃烷醇; 黃烷二醇等。黃酮類化合物中很多成分都具有一定的藥理活性而有藥用價(jià)值，近年來(lái)對(duì)黃酮類化合物藥理活性研究主要包括以下幾個(gè)方面:
1 對(duì)心臟及血液系統(tǒng)的影響
劉啟功等發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物葛根素對(duì)犬缺血心肌側(cè)枝循環(huán)的開(kāi)放和形成有一定的促進(jìn)作用，對(duì)犬缺血心肌有保護(hù)作用。常志文等發(fā)現(xiàn)葛根素能阻滯 - 腎上腺素受體，可降低心臟張力指數(shù)和心室內(nèi)壓上升速率，減慢心率，減少心肌耗氧量。王繼光等研究發(fā)現(xiàn)，苦參總黃酮能預(yù)防室顫、緩解心律失常，對(duì)哇巴因誘發(fā)的心律失常亦有治療作用。徐繼輝等觀察到，廣棗總黃酮對(duì)心律失常具有抑制作用，可降低心臟停搏和心律失常發(fā)生率。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，銀杏黃酮、黃蜀葵花黃酮、杜鵑花總黃酮等對(duì)缺血、缺氧的心臟肌肉具有一定的保護(hù)作用。大豆異黃酮能改善心肌舒張與收縮功能，對(duì)糖尿病心肌有治療作用，沙棘總黃酮對(duì)心肌肥大有治療作用。潘蘇華、方秀桐等發(fā)現(xiàn)異銀杏雙黃酮能降低大鼠體內(nèi)外血栓的形成比例; 可擴(kuò)張血管、抑制小動(dòng)脈收縮、增加血流量; 銀杏雙黃酮能引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心臟血管的擴(kuò)張，可擴(kuò)張實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血管，增加血流量。Horng - Huey Ko 等人的研究顯示，桑樹(shù)中的多種黃酮類成分如桑色烯( morusin ) 和桑素( kuwanon C) 等能夠抑制家兔血小板的聚集，另外，環(huán)桑色烯( Cyclomorusin) 也可抑制血小板凝聚因子導(dǎo)致的血小板聚集。有實(shí)驗(yàn)證明甘草根及甘草葉總黃酮能延長(zhǎng)凝血時(shí)間，山茶花總黃酮、羅漢果黃酮具有一定的抗血小板聚集作用，血竭總黃酮可防止血栓形成，改善血流，山楂葉黃酮能使血脂降低從而對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有防治功能，大豆黃酮可以預(yù)防、治療冠心病。
2 抑制腫瘤作用
黎丹戎等的研究表明，黃芩中的黃酮類物質(zhì)如黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素等，對(duì)癌細(xì)胞增殖具有抑制作用。馬明芳等報(bào)道，薄葉卷柏中的雙黃酮類成分可強(qiáng)烈抑制Raji and Galu21 癌細(xì)胞。Kim SY 等人發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物桑根酮AB C D O M( sanggenon A B C D O M) 可選擇性殺滅癌細(xì)胞。有研究表明，東方人結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌的發(fā)病率低于西方人，是由于東方人的食物中含有大量的植物雌激素異黃酮，細(xì)胞水平的研究表明，染料木素、紅三葉異黃酮、大豆異黃酮、木質(zhì)異黃酮等均具有抗促癌和誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化的作用。Tashiro Miyuki 等研究發(fā)現(xiàn)槐黃烷酮B、槐黃烷酮G 可促進(jìn)細(xì)胞毒活性。章平等人研究發(fā)現(xiàn)沙棘黃酮在10 ～ 1 000 gmL - 1濃度范圍內(nèi)可以誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞Bcap -37 產(chǎn)生典型的凋亡形態(tài)學(xué)變化。KO WG 等從苦參根中得到的4 種黃酮類化合物，可抑制腫瘤細(xì)胞。De Naeyer A 等從苦參得到一種黃酮類化合物，能抑制乳腺癌細(xì)胞。
3 抗氧化作用
黃酮類化合物中多種物質(zhì)均具有抗氧化作用。有研究表明槲皮素可抑制低密度脂蛋白的氧化及過(guò)氧化氫脂質(zhì)體的形成，異槲皮素能對(duì)抗硫酸銅氧化作用導(dǎo)致的低密度脂蛋白的形成，并能清除自由基。Takuya Katsube 等人證明蘆丁為桑葉提取物中低密度脂蛋白抗氧化物質(zhì)的主要成分。張培剛等人的研究表明松針黃酮可以清除OH，抑制OH 所致丙二醛的產(chǎn)生，減少紅細(xì)胞溶血，減輕肝線粒體膨脹程度，可以認(rèn)為松針黃酮具有明顯的抗氧化作用。李素婷等在研究中發(fā)現(xiàn)黃芩莖葉總黃酮能增加機(jī)體GSH- Px 的活性，降低氧化脂質(zhì)的含量，使機(jī)體抗氧化能力提高從而對(duì)腦缺血有一定的保護(hù)作用。曹群華等發(fā)現(xiàn)沙棘籽渣黃酮、沙棘果渣黃酮均能抑制大鼠心、肝、腎組織勻漿自發(fā)性丙二醛的生成或H2O2誘導(dǎo)的紅細(xì)胞溶血，說(shuō)明二者均能清除OH 而抗脂質(zhì)過(guò)氧化; 同時(shí)二者對(duì)NaNO2產(chǎn)生的NO 有直接的清除作用，說(shuō)明其亦是NO 良好的清除劑。句海松等發(fā)現(xiàn)沙棘黃酮對(duì)活性氧自由基清除作用明顯強(qiáng)于維生素E。Adaramoye發(fā)現(xiàn)雙黃酮volaviron 具有抑制因CCl4中毒引起的大鼠血紅細(xì)胞中脂類過(guò)氧物堆積作用。徐智等發(fā)現(xiàn)，穗花杉雙黃酮與墊狀卷柏雙黃酮均能清除二苯代苦味肼自由基，并降低乳酸脫氫酶活性。還有研究報(bào)道黃芩素、黃芩苷、漢黃芩素、漢黃芩苷、異銀杏雙黃酮、大豆異黃酮、葛根異黃酮、金雀異黃素和大豆黃素等黃酮類化合物也具有較強(qiáng)的抗氧化作用。
4 降血糖作用
黃酮類化合物可降低血糖濃度，可預(yù)防和治療糖尿病。有研究稱黃酮類化合物防治糖尿病機(jī)理主要包括以下幾個(gè)方面: 保護(hù)胰島 細(xì)胞免受損傷并促進(jìn) 細(xì)胞再生; 抑制 - 葡萄糖苷酶活性，延緩腸道對(duì)葡萄糖的吸收; 提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性; 促進(jìn)外周組織對(duì)糖的利用; 激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體。黃酮類化合物中沙棘黃酮; 銀合歡種子黃酮; 老鷹茶總黃酮; 桑葉總黃酮; 苦參總黃酮; 葛根素等多種物質(zhì)均具有降血糖作用。國(guó)外對(duì)黃酮類化合降血糖作用亦有報(bào)道，Cetto及Sezik分別對(duì)Cecropia obtusifolia和Gentiana olivieri 兩種植物進(jìn)行了研究，從中分__離出了具有很強(qiáng)降糖作用的黃酮類化合物異葒草苷，其對(duì)糖尿病具有較好的治療作用。
5 抗菌、抗病毒、殺蟲作用
呂修梅等報(bào)道從Bombax ceiba 的葉子中分離得到一種具有一定抑菌活性的新碳苷黃酮醇( shsrnimin - 5，7，2，4，5 - 六羥基黃酮醇- 6 - C- 葡萄糖苷) ，對(duì)李斯特菌、陰溝腸桿菌、枯草芽孢桿菌、弗氏志賀菌等格蘭氏陽(yáng)性菌具有很強(qiáng)的抑制作用。Basile 等從5 種苔蘚中分離得到了7 種碳苷黃酮類化合物，發(fā)現(xiàn)其中兩種( Lucenin- 2 和Saponarine) 有很強(qiáng)的抑菌活性。張益娜等研究發(fā)現(xiàn)沙棘葉總黃酮對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌有較好的抑制作用。YinF 等研究表明黃芩黃酮中黃芩苷、黃芩素、漢黃芩素等化合物對(duì)細(xì)菌脂多糖等引起的葡萄膜炎有抑制效果; 對(duì)百日咳桿菌引起的神經(jīng)細(xì)胞損害可起到保護(hù)作用。Krlicki . Z發(fā)現(xiàn)雙黃酮化合物amentoflavone 具有抗真菌活性。桑葉中的黃酮類成分Chalcmoracin ，Albanin A - G，KuwanonC、G、I、L，muberrofuran G，albanol B 等都有較強(qiáng)的抑菌活性?？鄥⒖傸S酮主要的抗菌成分是異戊二烯黃烷酮衍生物，其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有明顯的抑制作用，從苦參中分離出的化合物中有8 種異戊二烯黃烷酮類化合物，均明顯顯示出抗菌作用。
Li 等從金蓮花中分離得到兩種黃酮類成分葒草苷和牡荊苷，兩者增均有很強(qiáng)的抗副流感3 號(hào)病毒的作用。近年來(lái)研究表明黃芩素是一種強(qiáng)的鼠折血病病毒( MLV) 和人免疫缺失病毒( HIV) 逆轉(zhuǎn)錄酶活性的抑制劑。Lin Ynh meei等發(fā)現(xiàn)雙黃酮化合物robustaflavone 和amentoflavone具有強(qiáng)抗流感病毒A、B 的活性。有研究發(fā)現(xiàn)，銀杏雙黃酮具有很強(qiáng)的抗單純性皰疹Ⅰ型病毒( HSV - 1) 作用; 雙黃酮volkensinavone、amentoflavone、morelloflavone、GB - la - 7 - O -glycoside、GB - 1a、GB - 2a 具有HIV - 1 RT作用。Lobstein、Elliger、Guo 等人均發(fā)現(xiàn)黃酮化合物4 - Hydroxymaysin 具有殺蟲活性。盧思奇發(fā)現(xiàn)苦參總黃酮具有殺滅賈第蟲作用，鄭永權(quán)等發(fā)現(xiàn)苦參提取物中具有殺蟲抑菌活性的化合物主要是苦參酮和槐屬二氫黃酮。Youn H J等研究證明苦參根黃酮提取物對(duì)Neospora caninum及Toxoplasma gondii 的繁殖均有良好的抑制作用。
6 其他作用及展望
黃酮類化合生理活性十分廣泛，除上述作用以外，黃酮類化合物還具有抑制酶活性、促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、止癢、抗整體動(dòng)物耐缺氧作用、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、抗過(guò)敏、保肝護(hù)肝、抗疲勞等作用，黃酮的應(yīng)用前景十分廣泛。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人們對(duì)黃酮類化合物的了解逐步加深。越來(lái)越多黃酮類化合物被發(fā)現(xiàn)、研究并最終制成各類藥物應(yīng)用于臨床。但關(guān)于黃酮的作用機(jī)理、吸收及代謝機(jī)制、藥理活性選擇性等方面的研究還稍顯不足，這限制了其進(jìn)一步的開(kāi)發(fā)利用。未來(lái)對(duì)黃酮類化合物的深入研究應(yīng)集中在其構(gòu)效關(guān)系上，并在構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)出具有高針對(duì)性、高藥效的新一代藥物。
談Notch1 和c-Met 在結(jié)腸癌發(fā)病中的作用
結(jié)腸癌(colon cancer)是一種常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類健康，在發(fā)達(dá)國(guó)家其死亡率位居前三位。中國(guó)的結(jié)腸癌發(fā)病率和死亡率逐年增加，5 年生存率僅為50%左右。研究發(fā)現(xiàn)年輕人(尤其30 周歲以下的患者)結(jié)腸癌的侵襲能力更強(qiáng)，預(yù)后更差。目前根治性切除手術(shù)加常規(guī)術(shù)后化療是結(jié)腸癌綜合治療的有效手段之一，但常規(guī)化療藥物具有明顯的毒副作用，加之晚期患者身體耐受性差，依從性也較低，因此臨床治療效果受到很大影響。由于腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一種多步驟、多階段、多基因參與的復(fù)雜過(guò)程，因此確定結(jié)腸癌的致病因素及相關(guān)機(jī)制，尋找臨床療效高、毒副作用低的抗腫瘤藥物，是科研工作者和醫(yī)務(wù)人員的當(dāng)務(wù)之急。研究顯示：Notch1 和c-Met 在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，現(xiàn)綜述如下。
一、Notch1 在結(jié)腸癌及其它腫瘤發(fā)病中的作用
1. Notch 概述
Notch 信號(hào)通路是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞間相互作用的信號(hào)傳導(dǎo)通路，由Notch 受體、Notch 配體(DSL 蛋白)、CSL(CBF-1，Suppressor of hairless，Lag 的合稱)DNA 結(jié)合蛋白、其他的效應(yīng)物和Notch 的調(diào)節(jié)分子等組成，是調(diào)控腸道干細(xì)胞功能的信號(hào)傳導(dǎo)通路之一。Notch 基因于1919 年在果蠅體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，其功能缺失可造成果蠅的殘翅。20 世紀(jì)80年代中期，Artavanis Tsakonas 研究組首次克隆了該基因。Notch 基因編碼的單鏈跨膜受體蛋白分子量約300 KD，由2 753 個(gè)氨基酸組成，Notch 基因的編譯產(chǎn)物可以產(chǎn)生由180KD(包含大部分胞外區(qū)) 和120 KD(包含跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū))多肽段構(gòu)成的異二聚體。在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)4 類Notch 基因，分別編碼4 種Notch 受體(Notch 1-4)，其中Notch1 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展聯(lián)系緊密。此外還發(fā)現(xiàn)有5 種能與之結(jié)合的Notch 配體， 分別是Delta-like1、3、4、Jagged1 和Jagged2。Notch 是一種跨膜異(源)二聚體受體，生理?xiàng)l件下Notch 配體通過(guò)與受體結(jié)合，啟動(dòng)Notch 信號(hào)途徑，利用-分泌酶和-分泌酶進(jìn)行一系列酶促裂解反應(yīng)，導(dǎo)致Notch 裂解后釋放Notch1 受體胞內(nèi)區(qū)(Notch-1 intracellular domain，Nicd);Nicd由胞漿轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)， 通過(guò)連接普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子、CBF1 等調(diào)控Hes 和Herp 基因的最初表達(dá)[7]。Notch 通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等方式，影響腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移，該信號(hào)通路在人類多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中都起著重要的作用，是腫瘤研究的新熱點(diǎn)。
2. Notch1 與腫瘤
Notch1 是一類跨膜蛋白，參與調(diào)控組織和器官細(xì)胞的增殖與凋亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，在全身多種腫瘤中均有表達(dá)[9-10]。Notchl 的異常在不同腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中所起的作用并不相同，表現(xiàn)為促癌和抑癌兩種作用，而多數(shù)情況下表現(xiàn)為致癌作用。研究[11]顯示：50%的急性淋巴細(xì)胞性白血病(T-ALL)存在Notch1 基因的突變，影響了胞外段及跨膜區(qū)的異二聚體亞單位，導(dǎo)致胞外段容易斷裂，故Notch1 被認(rèn)為是T-ALL 中重要的致癌基因。另外，小鼠動(dòng)物模型的相關(guān)研究也表明：Notch1 基因的激活可誘發(fā)乳腺腫瘤。據(jù)報(bào)道，下調(diào)Notch1 能夠抑制胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增加細(xì)胞凋亡，并降低細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力; 腦膠質(zhì)瘤的相關(guān)研究表明：Notch1和配體Jaggedl 及Delta1 等分子高表達(dá)， 下調(diào)上述分子可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。
抑癌作用方面，Notch1 在皮膚癌中表現(xiàn)為抑癌基因，可抑制角化細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，老鼠真皮Notch1 部分功能缺失導(dǎo)致角化細(xì)胞增生，最終造成基底細(xì)胞呈瘤樣生長(zhǎng)而形成癌。另外，食管癌的研究顯示：食管鱗癌組織中Notch1 呈現(xiàn)低蛋白表達(dá)，進(jìn)一步研究結(jié)果表明，Notch1胞內(nèi)段的引入能引起食管癌EC9706 細(xì)胞增殖受到抑制，并使得細(xì)胞周期靜止在G0/G1 期， 并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。無(wú)論Notch1 表現(xiàn)為是促癌作用還是抑癌作用，其在多種腫瘤細(xì)胞中的作用機(jī)制尚未完全闡明，需要進(jìn)行更深入的研究。
3. Notch1 在結(jié)腸癌發(fā)病中的作用
Notch 信號(hào)通路受體與配體在多種惡性腫瘤中表達(dá)具有兩面性，在結(jié)腸癌中表達(dá)是升高的。在結(jié)腸腺癌中，Hathl(受HES1 轉(zhuǎn)錄抑制的靶基因)的表達(dá)下降，結(jié)腸癌體外培養(yǎng)細(xì)胞系中Hathl 的異源表達(dá)顯著降低了細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖能力，提示Notch 活性在結(jié)腸癌中是增強(qiáng)的。Natarajan 等通過(guò)對(duì)結(jié)腸癌中-連環(huán)蛋白和Notch 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(Nicd)的共定位研究發(fā)現(xiàn)，Notch1 信號(hào)通路在激活細(xì)胞周期蛋白D1 介導(dǎo)的細(xì)胞增殖中發(fā)揮著作用;另有報(bào)道，通過(guò)對(duì)大腸癌中的Notch1 的表達(dá)與分化程度和腫瘤之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，Notch1 在腫瘤組織中的表達(dá)高于臨近的正常組織和正常組織。然而通過(guò)對(duì)HT29 和SW620 培養(yǎng)和誘導(dǎo)分化， 檢測(cè)到Notch1 的表達(dá)明顯減少， 說(shuō)明Notch1 的表達(dá)與結(jié)直腸癌的癌變密切相關(guān)，可能起致癌作用。研究發(fā)現(xiàn)，Notch-1 在結(jié)腸隱窩增殖細(xì)胞中高水平表達(dá)，激活Notch-1 信號(hào)通路可以降低隱窩細(xì)胞的分化能力并促進(jìn)干細(xì)胞的增殖。Notch 基因的存在不僅在促進(jìn)或抑制腫瘤細(xì)胞增殖方面起作用，還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，建立結(jié)腸癌細(xì)胞系，敲除Notch 基因可減少結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)凋亡， 降低集落生成，而Notch 信號(hào)過(guò)度表達(dá)，則可產(chǎn)生相反的作用。研究發(fā)現(xiàn)，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)存在于包括乳腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等多種上皮來(lái)源的腫瘤中，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。下調(diào)Notch-1信號(hào)通路可抑制TGF- 誘導(dǎo)的食管鱗狀癌細(xì)胞EMT，降低食管鱗狀癌細(xì)胞的增殖及侵襲能力;另有研究表明轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-(TGF-)和Notch 信號(hào)通路調(diào)節(jié)自我更新的干細(xì)胞和細(xì)胞命運(yùn)決定中發(fā)揮重要作用，兩種途徑都參與胃腸癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。
二、c-Met 在結(jié)腸癌及其它腫瘤發(fā)病中的作用
1. c-Met 概述
c-Met 是1984 年Cooper 等在研究人骨肉瘤(MNNGHos)細(xì)胞系時(shí)，用N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍(MNNG)誘導(dǎo)人骨肉瘤(HOS)細(xì)胞株克隆的一個(gè)具有轉(zhuǎn)化活性的基因片段，其表達(dá)產(chǎn)物是具有TPK 活性的跨膜蛋白。作為唯一一個(gè)已知的肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)的高親和力受體，c-Met 原癌基因選擇性地表達(dá)在人類的某些上皮組織，如正常的肝臟細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、造血細(xì)胞、甲狀腺和消化道上皮細(xì)胞等。c-Met 高表達(dá)于多種人類腫瘤，與惡性腫瘤的產(chǎn)生、進(jìn)展以及侵襲和轉(zhuǎn)移之間有著密切的聯(lián)系。
2. c-Met 與腫瘤
腫瘤細(xì)胞中存在許多可以激活c-Met 的分子機(jī)制，其中最常見(jiàn)的方式是通過(guò)HGF 和c-Met 結(jié)合發(fā)揮作用。HGF 和c-Met 結(jié)合導(dǎo)致受體自身磷酸化，增強(qiáng)了c-Met 酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致多種底物蛋白的酪氨酸磷酸化。c-Met 也可以不依賴HGF 而被激活， 特別是通過(guò)過(guò)度表達(dá)而產(chǎn)生異?；罨?。c-Met 蛋白的高表達(dá)可能是由于c-Met 基因的擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)或轉(zhuǎn)錄后機(jī)制。異常的蛋白加工或者正常負(fù)調(diào)節(jié)物的缺失也可以促使Met 持續(xù)活化和腫瘤形成。成熟的Met 蛋白由 和 亞單位組成的，是由單鏈前體通過(guò)蛋白酶裂解形成。在結(jié)腸癌LOVO 細(xì)胞系，由于翻譯后加工機(jī)制缺陷使得轉(zhuǎn)錄的不正常，c-Met 以單鏈前體的形式存在于細(xì)胞表面而具有持續(xù)的酪氨酸激酶活性。大量研究表明，許多惡性腫瘤中存在HGF/c-Met 共同表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的增殖、分化和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)釋放多種細(xì)胞因子來(lái)刺激臨近成纖維細(xì)胞釋放HGF，隨后HGF 與c-Met 特異性結(jié)合，可誘導(dǎo)c-Met 受體蛋白發(fā)生異構(gòu)化，激活受體胞內(nèi)蛋白激酶結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK)。同時(shí)HGF 還破壞細(xì)胞鏈接，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移?？梢?jiàn)HGF 和c-Met 的表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。
c-Met 可能通過(guò)以下方式參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展：
①調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。c-Met 蛋白可激活PTK 使PI3K 磷酸化，進(jìn)而與其靶蛋白結(jié)合，分別催化PI-3、PI-4 和5-P3 生成，進(jìn)一步可激活PKC，啟動(dòng)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而調(diào)控細(xì)胞增殖。
②促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲。HGF/c-Met 可作用于細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白，調(diào)控細(xì)胞的外形、運(yùn)動(dòng)，增加胞外基質(zhì)的降解、減弱細(xì)胞之間的粘附力，從而增加了一些腫瘤細(xì)胞的遷移力和侵襲力。
?、壅T導(dǎo)腫瘤血管新生。血管新生是原發(fā)性腫瘤細(xì)胞生成、增殖必不可少的，同時(shí)也是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的途徑之一。研究[25]發(fā)現(xiàn)，HGF 與內(nèi)皮細(xì)胞表面的c-Met 受體結(jié)合激活受體酪氨酸激酶，使得 亞基磷酸化，通過(guò)PI3K 和MAPK 通路促進(jìn)血管生成因子IL-8 和VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)的上調(diào)，促使腫瘤組織血管生成。
3. c-Met 在結(jié)腸癌發(fā)病中的作用
李靜喆等研究了選擇性c-Met 磷酸化抑制劑NK4 對(duì)體外培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞株LoVo 細(xì)胞增殖與凋亡的影響，以及MEK/ERK 信號(hào)通路相關(guān)蛋白的變化， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)：NK4 可能通過(guò)阻斷ERK 通路活性從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)凋亡。另有研究報(bào)道，通過(guò)體外觀察SU11274 對(duì)不同結(jié)腸癌細(xì)胞系c-Met 磷酸化的抑制作用， 發(fā)現(xiàn)SU11274 對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系細(xì)胞增殖和細(xì)胞存活有顯著抑制作用，且存在時(shí)間和劑量依賴性。Singh 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，c-Met 參與絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)中MEK/ERK 信號(hào)通路，在結(jié)腸癌的生長(zhǎng)和凋亡過(guò)程中發(fā)揮著作用。MAPK 使轉(zhuǎn)錄細(xì)胞因子(transcription cell factor, TCF) 和血清反應(yīng)因子(serum responsefactor, SPF)磷酸化，它們與細(xì)胞核基因啟動(dòng)子中的順式作用元件形成三元復(fù)合物而啟動(dòng)相應(yīng)核基因的表達(dá)，引起細(xì)胞增殖。MAPK 被激活后，使PLA2 磷酸化。激活的PLA2使胞膜磷酸肌醇水解，釋放花生四烯酸，生成前列腺素。前列腺素可能與細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)。Holgren 等通過(guò)使用Sprouty-2 基因細(xì)胞轉(zhuǎn)染K-ras基因突變的HCT-116 結(jié)腸癌細(xì)胞的方式負(fù)反饋調(diào)節(jié)Ras /ERK 途徑受體酪氨酸激酶的信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)Sprouty-2 刺激c-Met 蛋白及mRNA 轉(zhuǎn)錄和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子刺激ERK 和Akt 蛋白磷酸化，并增強(qiáng)細(xì)胞遷移和侵襲的。另有研究[39]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)選用的c-Met 特異性小分子抑制劑SU11274，研究結(jié)腸癌細(xì)胞在c-Met 信號(hào)通路傳導(dǎo)途徑以及相關(guān)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)HGF 通過(guò)與其受體c-Met 結(jié)合后，激活其信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)人結(jié)腸癌紀(jì)胞株HT 29、Hct-8、Hct-116、DLD-1 的細(xì)胞生長(zhǎng)增殖;同時(shí)增強(qiáng)c-Met 通路中Akt、mTor rpS6 及Erk 的蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而增強(qiáng)細(xì)胞的體外侵襲能力。
三、結(jié)語(yǔ)
醫(yī)學(xué)發(fā)展到今天， 針對(duì)腫瘤的治療已經(jīng)深入到基因水平。結(jié)腸癌作為世界范圍內(nèi)的主要惡性腫瘤之一，對(duì)大部分現(xiàn)有的化療耐受。盡管目前大量體內(nèi)外研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明Notch1 和c-Met 在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重大作用，但在結(jié)腸癌方面的相關(guān)研究仍然較少，許多關(guān)鍵問(wèn)題尚未解決，其發(fā)病機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究。目前處于臨床試驗(yàn)階段的針對(duì)Notch 信號(hào)通路的抗腫瘤藥物，均處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，尚無(wú)Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥物，主要有-分泌酶抑制劑、DLL4-特異性抗體、Pan-Notch 抑制劑、Notch抑制劑、Notch1-特異性抗體、Notch2-特異性抗體、Notch3-特異性抗體、組蛋白去乙?；敢种苿┖蛙晤惢衔锏?。以HGF/c-Met 為治療靶點(diǎn)的分子靶向藥物，主要包括HGF/c-Met拮抗劑(如NK4)、c-Met 的抗體(如OA-5DS、DN30)、c-Met 小分子抑制劑(如SU5416、PHA665752、SU11274)等。
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