諾貝爾獎(jiǎng)(The Nobel Prize)，是以瑞典的著名化學(xué)家、硝化甘油炸藥的發(fā)明人阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾(Alfred Bernhard Nobel)的部分遺產(chǎn)(3100萬瑞典克朗)作為基金在1895年創(chuàng)立的獎(jiǎng)項(xiàng)。在世界范圍內(nèi)，諾貝爾獎(jiǎng)通常被認(rèn)為是所頒獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)域內(nèi)最重要的獎(jiǎng)項(xiàng)。

　　諾貝爾獎(jiǎng)最初分設(shè)物理(Physics)、化學(xué)(Chemistry)、生理學(xué)或醫(yī)學(xué)(Physiology or Medicine)、文學(xué)(Literature)、和平(Peace)等五個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，于1901年首次頒發(fā)。1968年，瑞典國(guó)家銀行在成立300周年之際，捐出大額資金給諾貝爾基金，增設(shè)“瑞典國(guó)家銀行紀(jì)念諾貝爾經(jīng)濟(jì)科學(xué)獎(jiǎng)”(The Sveriges Riksbank Prize in Economic Sciences in Memory of Alfred Nobel);該獎(jiǎng)于1969年首次頒發(fā)，人們習(xí)慣上稱這個(gè)額外的獎(jiǎng)項(xiàng)為諾貝爾經(jīng)濟(jì)學(xué)獎(jiǎng)。

　　2019年10月7日，2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，威廉·凱林、彼得·拉特克利夫和格雷格·塞門扎獲得這一獎(jiǎng)項(xiàng)。

　　今年，諾貝爾獎(jiǎng)官方稱三位科學(xué)家的獲獎(jiǎng)理由是——發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何感知并適應(yīng)不斷變化的氧氣供應(yīng)：他們發(fā)現(xiàn)了分子機(jī)制，可以調(diào)節(jié)基因的活性以應(yīng)對(duì)不同水平的氧氣。

　　動(dòng)物需要氧氣才能將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。氧氣的基本重要性已被人們所了解，但長(zhǎng)期以來人們一直不清楚細(xì)胞如何適應(yīng)氧氣水平的變化。

　　今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)揭示了生命中最重要的適應(yīng)過程之一的機(jī)制。他們?yōu)槲覀兞私庋跛饺绾斡绊懠?xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)。他們的發(fā)現(xiàn)也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

　　氧氣約占地球大氣的五分之一。氧氣對(duì)動(dòng)物生命至關(guān)重要：幾乎所有動(dòng)物細(xì)胞中的線粒體都會(huì)利用氧氣，將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。奧托·沃伯格(Otto Warburg)是1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者，他揭示了這種轉(zhuǎn)換是一種酶促過程。

　　在進(jìn)化過程中，發(fā)展出了為確保組織和細(xì)胞有足夠的氧氣供應(yīng)的機(jī)制。頸動(dòng)脈體與頸兩側(cè)的大血管相鄰，它含有特殊的細(xì)胞來感知血液中的氧含量。1938年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予Corneille Heymans，以表彰其發(fā)現(xiàn)通過頸動(dòng)脈體的血氧感應(yīng)是如何通過與大腦直接交流來控制呼吸頻率的。

　　除了頸動(dòng)脈體控快速適應(yīng)低氧水平(缺氧)外，還有其他基本的生理適應(yīng)。缺氧的一個(gè)關(guān)鍵生理反應(yīng)是促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平的升高，促紅細(xì)胞生成素會(huì)增加紅細(xì)胞的生成。激素控制紅細(xì)胞生成的重要性在20世紀(jì)初就已為人所知，但這一過程本身是如何被氧氣控制的仍是一個(gè)謎。

　　Gregg Semenza研究了EPO基因，以及它是如何被不同的氧氣水平調(diào)控的。通過基因修飾的小鼠，發(fā)現(xiàn)位于EPO基因旁的特定DNA片段介導(dǎo)了對(duì)缺氧的反應(yīng)。Peter Ratcliffe也研究了EPO基因的氧氣依賴調(diào)節(jié)。兩個(gè)研究小組都發(fā)現(xiàn)，幾乎所有組織中都存在氧感應(yīng)機(jī)制，而不僅僅是在通常產(chǎn)生EPO的腎臟細(xì)胞中。這些重要的發(fā)現(xiàn)表明該機(jī)制是普遍的，并在許多不同的細(xì)胞類型的功能。

　　塞門扎希望找出介導(dǎo)這種反應(yīng)的細(xì)胞成分。在培養(yǎng)的肝細(xì)胞中，他發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，它以一種依賴氧的方式與DNA片段結(jié)合。他稱這種復(fù)合物為缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)。1995年，Semenza開始了對(duì)HIF復(fù)合物的廣泛研究，并發(fā)表了一些重要的發(fā)現(xiàn)，包括編碼HIF的基因的鑒定。低氧誘導(dǎo)因子被發(fā)現(xiàn)包含兩種不同的DNA結(jié)合蛋白質(zhì)，即所謂的轉(zhuǎn)錄因子，現(xiàn)在叫HIF-1α和ARNT。

　　科普作家、北京大學(xué)藥學(xué)院客座教授李治中對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者解釋：

　　“氧氣感知通路，其實(shí)說的就是我們?nèi)梭w的每個(gè)細(xì)胞，能夠感知它生活的環(huán)境中有多少氧氣。細(xì)胞感知氧氣濃度對(duì)各種正常的生理活動(dòng)，比如胚胎發(fā)育、鍛煉身體都有非常密切的關(guān)系。如果沒有這個(gè)氧氣感知通路，細(xì)胞就不能對(duì)很多行為，包括外界和內(nèi)部的環(huán)境有明確的感知，從而做出調(diào)整，它對(duì)我們的生活非常的重要?！?/p>

　　比如在一些癌細(xì)胞或者在胚胎發(fā)育過程中，這些細(xì)胞因?yàn)樯L(zhǎng)比較迅速，會(huì)出現(xiàn)缺氧狀態(tài)，從而激活感知信號(hào)通路：

　　“通路就會(huì)做出調(diào)整措施，包括讓細(xì)胞分泌一些因子來促使新血管的生成，獲得氧氣;另外也會(huì)促使細(xì)胞能夠堅(jiān)持活下來。如果沒有這個(gè)信號(hào)通路，一旦缺氧，細(xì)胞就有可能死亡，或者進(jìn)入一種完全不生長(zhǎng)的不健康的狀態(tài)。不管是正常生理還是疾病，這種信號(hào)通路對(duì)于細(xì)胞是非常重要的?！?/p>

　　抗癌通路?

　　當(dāng)氧氣水平很高時(shí)，細(xì)胞中幾乎不含HIF-1α。但是，當(dāng)氧含量低時(shí)，HIF-1α的量增加，因此它可以結(jié)合并調(diào)節(jié)EPO基因以及其他具有HIF結(jié)合DNA片段的基因。幾個(gè)研究小組表明，通常迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下可以防止降解。

　　在正常的氧氣水平下，一種被稱為蛋白酶體的細(xì)胞機(jī)器降解了HIF-1α。在這種條件下，一種小肽泛素，被添加到HIF-1α蛋白。泛素用作在蛋白酶體中降解的蛋白質(zhì)的標(biāo)簽。泛素如何以氧依賴性方式結(jié)合HIF-1α仍然是一個(gè)關(guān)鍵問題。

　　答案來自一個(gè)意想不到的方向。大約在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的調(diào)控的同時(shí)，癌癥研究員William Kaelin，Jr.正在研究一種遺傳綜合征，即von Hippel-Lindau病(VHL病)。這種遺傳疾病會(huì)導(dǎo)致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加。

　　Kaelin表明，VHL基因編碼一種可預(yù)防癌癥發(fā)作的蛋白質(zhì)。還顯示缺乏功能性VHL基因的癌細(xì)胞會(huì)異常高水平表達(dá)低氧調(diào)節(jié)基因。但是當(dāng)VHL基因重新引入癌細(xì)胞后，恢復(fù)了正常水平。這是一個(gè)重要的線索，表明VHL以某種方式參與了對(duì)缺氧反應(yīng)的控制。Ratcliffe和他的研究小組做出了一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：證明VHL可以與HIF-1α物理相互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的。

　　對(duì)于氧氣感知通路有很多有意思的研究，比如運(yùn)動(dòng)員在高海拔低氧的情況下訓(xùn)練，會(huì)一定程度上激活該信號(hào)通路，讓身體產(chǎn)生一定的適應(yīng)性，提高各方面對(duì)于氧氣的反應(yīng)。這個(gè)通路通常情況下是應(yīng)激性的、短期的通路。

　　李治中表示：

　　“從長(zhǎng)期適應(yīng)來看，比如西藏人在這條信號(hào)通路上出現(xiàn)了一個(gè)基因突變，讓他們?cè)诘脱醐h(huán)境下生活相比平原的人生活得更好。”

　　談及藥物方面的應(yīng)用，李治中表示：

　　“目前有好幾個(gè)大的藥廠、小的生物技術(shù)公司都在開發(fā)針對(duì)這個(gè)通路的藥物，走在最前面的是針對(duì)腎癌開發(fā)了這個(gè)通路的藥物。它的難點(diǎn)在于找到什么樣的癌細(xì)胞或者什么樣的疾病，對(duì)于這個(gè)信號(hào)通路特別敏感，一旦用相關(guān)藥物干預(yù)就能產(chǎn)生效果。目前看來，腎癌治療可能是最先被應(yīng)用的領(lǐng)域?！?/p>

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